阿托品

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阿托品化學結構式

阿托品是從顛茄和其他茄科植物提取出的一種有毒的白色結晶狀生物堿C17H23NO3,主要用其硫酸鹽解除痙攣,減少分泌,緩解疼痛,散大瞳孔

目錄

名稱及簡介

中文名稱

阿托品、硫酸阿托品、混旋莨菪堿  

英文名稱

Atropine、Atropine Sulfatis、Atropinol、Borotropin  

所屬類別

有機磷中毒解毒藥  

化學名稱

- 中文:α-(羥甲基)苯乙酸 8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-3-辛酯

- 英文:α-(Hydroxymethyl)benzeneacetic acid (3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-yl easter

- CAS注冊號:51-55-8  

化學式

- 分子式:C17H23NO3

- 分子量:289.37

- 組分含量: 碳 70.56%, 氫 8.01%, 氮 4.84%, 氧 16.59%  

理化性質

- 無色 結晶 或白色晶性粉末,無臭,味苦。

- 熔點114-116 攝氏度 , 熔融 時同時分解。

- 極易溶于 水 ,易溶于 乙醇 ,不溶于 乙醚氯仿

- 水溶液呈 中性 反應,能在100℃消毒30 分鐘 。

- 遇 堿性藥物 (如 硼砂 )可引起分解。

- pKa=4.35; pH of 0.0015 molar soln 10.0

- 毒性:大鼠一次經口LD50=750 mg/kg (Cahen, Tvede)  

藥理

藥理作用

為阻斷M膽堿受體的抗膽堿藥,能解除平滑肌的痙攣(包括解除血管痙攣,改善微血管循環);抑制腺體分泌;解除迷走神經心臟的抑制,使心跳加快;散大瞳孔,使眼壓升高;興奮呼吸中樞。  

藥效學

抑制受體節后膽堿能神經支配的平滑肌與腺體活動,并根據本品劑量大小,有刺激或抑制中樞神經系統作用。解毒系在M-膽堿受體部位拮抗膽堿酯酶抑制劑的作用, 如增加氣管支氣管系粘液腺與唾液腺的分泌,支氣管平滑肌攣縮,以及植物神經節受刺激后的亢進。此外,阿托品能興奮或抑制中樞神經系統,具有一定的劑量依賴性。對心臟、腸和支氣管平滑肌作用比其他顛茄生物堿更強而持久。  

藥動學

口服后自胃腸道迅速吸收,很快分布到全身組織。蛋白結合率中等。肌注后15~20分鐘血藥濃度達峰值,口服為1~2 小時, 作用一般持續4~6小時, 擴瞳時效更長。半衰期為11~38小時。主要通過肝細胞酶的水解代謝, 約有13~50%在12小時內以原形隨尿排出。

【藥代動力】 本品易從胃腸道及其他粘膜吸收,也可從眼或少量從皮膚吸收。口服1h后即達峰效應t1/2為3.7~4.3h。血漿蛋白結合率為14%~22%,分布容積為1.7L/kg,可迅速分布于全身組織,可透過血腦屏障,也能通過胎盤。一次劑量的一半經肝代謝,其余半數以原形經腎排出。在包括乳汁在內的各種分泌物中都有微量出現。

適應癥】 在臨床上的用途主要是:(1)搶救感染中毒性休克:成人每次~2mg,小兒0.03~0.05mg/kg,靜注,每15~30分鐘1次,2~3次后如情況不見好轉可逐漸增加用量,至情況好轉后即減量或停藥。(2)治療銻劑引起的阿-斯綜合征:發現嚴重心律紊亂時,立即靜注1~2mg(用5%~25%葡萄糖液10~20ml稀釋),同時肌注或皮下注射1mg,15~30分鐘后再靜注1mg。如病人無發作,可根據心律及心率情況改為每3~4小時皮下注射或肌注1mg,48小時后如不再發作,可逐漸減量,最后停藥。(3)治有機磷農藥中毒:①與解磷定等合用時:對中度中毒,每次皮下注射0.5~1mg,隔30~60分鐘1次;對嚴重中毒,每次靜注1~2mg,隔15~30分鐘一次,至病情穩定后,逐漸減量并改用皮注。②單用時:對輕度中毒,每次皮下注射0.5~1mg,隔30~120分鐘1次;對中度中毒,每次皮下注射1~2mg,隔15~30分鐘1次;對重度中毒,即刻靜注2~5mg,以后每次~2mg,隔15~30分鐘1次,根據病情逐漸減量和延長間隔時間。(4)緩解內臟絞痛:包括胃腸痙攣引起的疼痛、腎絞痛膽絞痛胃及十二指腸潰瘍,每次皮下注射0.5mg。(5)用為麻醉前給藥:皮下注射0.5mg,可減少麻醉過程中支氣管粘液分泌,預防術后引起肺炎,并可消除嗎啡呼吸的抑制。(6)用于眼科:可使瞳孔放大,調節功能麻痹,用于角膜炎虹膜睫狀體炎。用1%~3%眼藥水滴眼或眼膏涂眼。滴時按住內眥部,以免流入鼻腔吸收中毒。

抗M-膽堿藥。①用于胃腸道功能紊亂,有解痙作用,對膽絞痛、腎絞痛效果不穩定;②用于急性微循環障礙,治療嚴重心動過緩,暈厥合并頸動脈竇反射亢進以及Ⅰ度房室傳導阻滯;③作為解毒劑,可用于銻劑中毒引起的阿-斯綜合征、有機磷中毒以及急性毒蕈中毒;④用于麻醉前以抑制腺體分泌,特別是呼吸道粘液分泌;⑤可減輕帕金森癥患者強直及震顫癥狀,并能控制其流涎及出汗過多;⑥眼科用于散瞳,并對虹膜睫狀體炎有消炎止痛之效。  

注意事項

(1)常有口干眩暈,嚴重時瞳孔散大皮膚潮紅、心率加快、興奮、煩躁、譫語驚厥。(2)青光眼前列腺肥大病人禁用。(3)一般情況下,口服極量,1次mg,1日mg;皮下或靜脈注射極量,1次mg。用于有機磷中毒及阿-斯綜合征時,可根據病情決定用量。  

中毒解救

用量超過5mg時,即產生中毒,但死亡者不多,因中毒量(5~10mg)與致死量(80~130mg)相距甚遠。急救口服阿托品中毒者可洗胃、導瀉,以清除未吸收的阿托品。興奮過于強烈時可用短效巴比妥類或水合氯醛呼吸抑制時用尼可剎米。另外可皮下注射新斯的明0.5~1mg,每15分鐘1次,直至瞳孔縮小、癥狀緩解為止。  

規格

片劑:每片0.3mg。注射液:每支0.5mg(1ml);1mg(2ml);5mg(1ml)。滴眼劑:取硫酸阿托品1g,氯化鈉0.29g,無水磷酸二氫鈉0.4g,無水磷酸氫二鈉0.47g,羥安乙酯0.03g,蒸餾水加至100ml配成。

硫酸阿托品片 0.3mg

硫酸阿托品注射液(1)1ml:0.5mg(2)2ml:1mg(3)1ml:5mg  

用法用量

1.口服成人常用量:一次 0.3—0.6mg,一日 3次。極量:一次 1mg,一日mg。小兒常用量:按體重 0.01mg/kg,每 4~6小時一次。

2.皮下、肌內或靜脈注射成人常用量:一次 0.3—0.5mg,一日 0.5—3mg;極量:一次mg。

3.抗心律失常成人靜脈注射 0.5—1mg,按需可 1—2小時一次,最大用量為 2mg。小兒按體重靜注 0.01—0.03mg/kg。

4.解毒①用于銻劑引起的阿-斯綜合征,靜脈注射 1—2mg,15—30分鐘后再注射 1mg,如患者無發作,按需每 3-4小時皮下或肌內注射 1mg。②用于有機磷中毒時,肌注或靜注 1—2mg(嚴重有機磷中毒時可加大 5-10倍),每 10-20分鐘重復,直到青紫消失,繼續用藥至病情穩定,然后用維持量,有時需 2-3天。

5.抗休克改善微循環成人一般按體重 0.02—0.05mg/kg,用 50%葡萄糖注射液稀釋后于 5-10分鐘靜注,每 10-20分鐘一次,直到患者四肢溫暖,收縮壓在 10kPa(75mmHg)以上時,逐漸減量至停藥。小兒按體重靜注 0.03—0.05mg/kg。

6.麻醉前用藥成人術前 0.5—1小時肌注 0.5mg,小兒皮下注射用量為:體重 3kg以下者為 0.1mg,7—9kg為 0.2mg,12—16kg為 0.3mg,20—27kg為 0.4mg,32kg以上為 0.5mg。

(1).感染中毒性休克:成人靜注一次-2mg,小兒0.02-0.05mg/kg;15-30分鐘一次,2-3次后未好轉可增量,至病情好轉即減量或停藥.(2).銻劑引起的阿-斯綜合癥:重癥心律紊亂時,靜注1-2mg(以5-25%葡萄糖液10-20ml稀釋),同時肌注或皮下注射1mg,15-30分鐘后再靜注1mg,如無發作,改為每3-4小時肌注或皮下注射1mg, 48小時后再無發作,可逐漸減量,至停藥. (3).有機磷農藥中毒:中度,與解磷定等合用,每次皮下注射0.5-1mg,隔30-50分中一次;嚴重中毒,每次靜注1-2mg,隔15-30分鐘一次,至病情穩定后,逐漸減量并改用皮注.單用阿托品時,輕度中毒每次皮注0.5-1mg,隔30-120分鐘一次;中度中毒每次皮注1-2mg,隔15-30分鐘一次; 重度中毒,即刻靜注2-5mg,以后每次-2mg,隔15-30分鐘一次,根據病情逐漸減量和延長間隔時間.  

禁用慎用

(1)對其他顛茄生物堿不耐受者,對本品也不耐受。

(2)孕婦靜脈注射阿托品可使胎兒心動過速

(3)本品可分泌入乳汁,并有抑制泌乳作用。

(4)嬰幼兒對本品的毒性反應極為敏感,特別是痙攣性麻痹與腦損傷的小兒,反應更強,環境溫度較高時,因閉汗有體溫急驟升高的危險,應用時要嚴密觀察。

(5)老年人容易發生抗 M-膽堿樣副作用,如排尿困難便秘、口干(特別是男性),也易誘發未經診斷的青光眼,一經發現,應即停藥。本品對老年人尤易致汗液分泌減少,影響散熱,故夏天慎用。

(6)下列情況應慎用:①腦損害,尤其是兒童;②心臟病,特別是心律失常充血性心力衰竭冠心病二尖瓣狹窄等;③返流性食管炎食管與胃的運動減弱、下食管括約肌松弛,可使胃排空延遲,從而促成胃潴留,并增加胃-食管的返流;④青光眼患者禁用,20歲以上患者存在潛隱性青光眼時,有誘發的危險;⑤潰瘍性結腸炎,用量大時腸能動度降低,可導致麻痹性腸梗阻,并可誘發加重中毒性巨結腸癥;⑥前列腺肥大引起的尿路感染(膀胱張力減低)及尿路阻塞性疾病,可導致完全性尿潴留

青光眼及前列腺肥大者禁用.  

藥劑說明

(1)阿托品 0.5—1mg對中樞神經系統有輕度興奮作用,量大時可導致精神紊亂。極大量對中樞神經系統則由興奮轉入抑制。

(2)靜注給藥宜緩慢,以小量反復多次給予,雖可提高對一部分不良反應的耐受,但同時療效也隨之降低。

(3)治療帕金森癥時,用量加大或改變治療方案時應逐步進行,不可突然停藥,否則可能出現撤藥癥狀。

(4)應用于幼兒、先天愚型患者、腦損害或痙攣狀態患者,應按需經常隨時調整用量。  

不良反應

(1)常見的有:便秘、出汗減少、口鼻咽喉干燥、視力模糊、皮膚潮紅、排尿困難(尤其是老年患者),口干(特別是男性)。

(2)少見的有:眼壓升高、過敏性皮疹皰疹

(3)用藥逾量表現為:動作笨拙不穩、神志不清抽搐幻覺譫妄(多見于老年患者)、呼吸短促與困難、言語不清、心跳異常加快、易激動、神經質、坐立不安(多見于兒童)等。

口干,眩暈,顏面或皮膚潮紅,心動過速,譫妄或譫語.極大劑量可致驚厥,興奮,視物模糊,靜脈注射可有心臟停博.皮下注射可有藥疹

心律失常,在成人以房室脫節為常見,而在兒童則為房性心律紊亂。有些患者發生心動過速甚至室顫,這種并發癥可能由于用量超過1mg,但有時用量為0.5mg也可引起上述并發癥。

此藥可使呼吸速度及深度增加,可能是對支氣管擴張后死腔增大的一種反應。

近來有些報告指出,阿托品可致記憶力功能不全。有報告57例股骨頸骨折手術治療患者,麻醉前給阿托品,術后發生精神混亂。有報告應用含有阿托品的貼敷劑也可引起中樞神經系統反應,如視力紊亂及幻覺。

過敏反應最常見的是接觸性皮炎結膜炎

滴眼時,有時引起刺激性結膜炎。使用時要壓迫淚囊部,尤其是兒童。如經鼻淚管吸收,可產生全身癥狀。主要表現為口干、唾液分泌減少、無汗,皮膚潮紅、眩暈、心率加快、煩躁,視力模糊、羞明。皮膚干熱,可能出現皮疹,尤其是在顏面,頸部及軀干上部、可能隨之脫屑

應用阿托品治療兒童屈光不正時可出現輕度的但驚人的毒性反應。  

相互作用

阿托品延長藥物在胃腸道內的溶解時間,如地高辛,而增加它的吸收。對鎮靜藥及其他抗膽堿藥起相加作用。阿托品加在止瀉藥內以防止濫用,是沒有必要的而且是危險的。

(1)與尿堿化藥包括含鎂或鈣的制酸藥碳酸酐酶抑制藥、碳酸氫鈉枸櫞酸鹽等伍用時,阿托品排泄延遲,作用時間和(或)毒性增加。

(2)與金剛烷胺吩噻嗪類藥、其他抗膽堿藥、撲米酮普魯卡因胺、三環類抗抑郁藥伍用,阿托品的毒副反應可加劇。

(3)與單胺氧化酶抑制劑(包括呋喃唑酮丙卡巴肼等)伍用時,可加強抗 M-膽堿作用的副作用。

(4)與甲氧氯普胺并用時,后者的促進胃腸運動作用可被拮抗。

阿托品延長藥物在胃腸道內的溶解時間,如地高辛,而增加它的吸收。對鎮靜藥及其他抗膽堿藥起相加作用。

此藥通常主要用于全身麻醉前給藥及解除平滑肌痙攣所引起的臟器絞痛。也常用于治療感染性中毒性休克或搶救嚴重有機磷酸酯類中毒或銻中毒,此時需大劑量才能奏效,往往需用至接近中毒劑量以達到阿托品化,即出現瞳孔中度擴大、面頸部潮紅、口干、心率加快、四肢回溫、輕度不安等癥狀。  

心血管系統

一組79例術后應用阿托品1mg靜注,1/3以上患者發生心律失常,其中半數以上年齡在20歲以下。在成人以房室脫節為常見,而在兒童則為房性心律紊亂。在志愿者用阿托品1.6mg/kg,可致心電圖出現交界性心律而無P波,這種心律出現在心率加快之前。健康男性行牙科手術麻醉,麻醉前5分鐘給阿托品O.4mg靜注,導致平均動脈壓、搏出量及總的外周血管阻力減低。l例病竇綜合征患者做阿托品試驗,靜注阿托品1mg后即刻無變化,1分鐘出現多源性室性早搏,部分呈R波在T波上現象,繼之為陣發性室性心動過速,持續約20秒鐘;2分鐘為交界性心動過速;7分鐘轉為竇性心律,心率70次/min。心肌梗死時企圖用阿托品使心率增快,一般是成功的,但有些二度房室傳導阻滯患者用阿托品后,心室率反而減慢,有些患者發生心動過速甚至室顫,這種并發癥可能由于用量超過1mg,但有時用量為0.5mg也可引起上述并發癥。  

呼吸系統

此藥可使呼吸速度及深度增加,可能是對支氣管擴張后死腔增大的一種反應。  

神經系統

近來有些報告指出,阿托品可致記憶力功能不全。有報告57例股骨頸骨折手術治療患者,麻醉前給阿托品,術后發生精神混亂,其中13例發生在術后第一天,7例發生在術后一周內,全麻或硬膜外麻醉的發生率無差別。有報告應用含有阿托品的貼敷劑也可引起中樞神經系統反應,如視力紊亂及幻覺。  

特殊感官

1例在脊髓麻醉過程中靜注阿托品0.8mg后,出現一過性中樞性失明眨眼反射及瞳孔對光和調節反射均消失,滴入毛果蕓香堿后幾小時視力逐漸恢復正常。  

反應

過敏反應

最常見的是接觸性皮炎和結膜炎。有報告2例應用阿托品點眼引起全身I生過敏反應,1例在1年內先后注射阿托品品8次,每次均發生固定性藥疹。1例靜注此藥后發生過敏性休克。  

異常反應

own綜合征患者,阿托品使瞳孔異常擴大,可能由于遺傳性的異常反應,同時心率也較正常人增快得多。相反,先天性白化病患者瞳孔擴大的時間卻比正常人為短,但對后馬托品東莨菪堿及毛果蕓香堿的反應正常。

【過量】 阿托品類藥物過量臨床表現,國內報告阿托品中毒,5例發生中毒性精神病;1例發生口干、頭暈、心慌、面潮紅,繼而譫妄、手足抽動;1例發生全身皮膚潮紅、譫妄、煩躁不安、四肢陣發性痙攣。

【對實驗診斷的干擾】酚磺酞試驗時可減少酚磺酞的排出量。

【不良反應防治】

(1)青光眼及前列腺肥大者、高熱者禁用。對其他顛茄生物堿不耐受者,對本品也不耐受。

(2)孕婦靜脈注射阿托品可使胎兒心動過速。

(3)本品可分泌入乳汁,并有抑制泌乳作用。

(4)嬰幼兒對本品的毒性反應極敏感,特別是痙攣性麻痹與腦損傷的小兒,反應更強,環境溫度較高時,因閉汗有體溫急驟升高的危險,應用時要嚴密觀察。

(5)老年人容易發生抗M膽堿樣副作用,如排尿困難、便秘、口干(特別是男性),也易誘發未經診斷的青光眼,一經發現,應即停藥。本品對老年人尤易致汗液分泌減少,影響散熱,故夏天慎用。

(6)下列情況應慎用:①腦損害,尤其是兒童;②心臟病,特別是心律失常、充血性心力衰竭、冠心病、二尖瓣狹窄等;③反流性食管炎、食管與胃的運動減弱、下食管擴約肌松弛,可使胃排空延遲,從而促成胃潴留,并增加胃、食管的反流;④青光眼患者禁用,20歲以上患者存在潛隱性青光眼時,有誘發的危險;⑤潰瘍性結腸炎,用量大時腸能動度降低,可導致麻痹性腸梗阻,并可誘發加重中毒性巨結腸癥;⑥前列腺肥大引起的尿路感染(膀胱張力減低)及尿路阻塞性疾病,可導致完全性尿潴留。  

各器官對阿托品敏感性

阿托品的作用非常廣泛,各器官對阿托品敏感性不同。隨劑量的增加可依次出現下列現象:腺體分泌減少,瞳孔擴大和調節麻痹,膀胱和胃腸道平滑肌的興奮性下降,心率加快,中毒劑量則出現中樞作用。現依次敘述如下:  

腺體

阿托品因阻斷M膽堿受體而抑制腺體分泌;唾液腺和汗腺最敏感,在用0.5mg阿托品時,就顯著受抑制,引起口干和皮膚干燥,同時淚腺和呼吸道分泌也大為減少。較大劑量可減少胃液分泌,但對胃酸濃度影響較小,因胃酸分泌還受體液因素如胃泌素的調節,同時又因胃中HCO3-的分泌也受到抑制(胃酸是由胃的壁細胞分泌的,這種分泌功能受許多因素的影響,主要包括神經體液調節。支配胃酸分泌的神經是迷走神經,當迷走神經興奮時,節后纖維末稍釋放乙酰膽堿直接作用于壁細胞膜上的膽堿能受體,引起鹽酸分泌增加,乙酰膽堿的作用可被膽堿能受體阻斷劑阿托品阻斷。在體液調節方面,刺激胃酸分泌的內源性物質主要有胃泌素和組胺,甲氰咪呱能阻斷組胺與壁細胞上的組胺受體(H2受體)結合,從而減少胃酸分泌。以上這些影響胃酸分泌的因素同時作用時,比單獨作用的總和要大,這種現象稱為加強作用。因此,用任何一種分泌物的阻斷劑,如用甲氰咪呱時,它不僅抑制壁細胞對組胺的反應,同時也會由于去除了組胺作用的背景,使壁細胞對胃泌素和乙酰膽堿的作用也有所降低)。  

阿托品阻斷M膽堿受體,因而使瞳孔括約肌睫狀肌松弛,出現擴瞳、眼內壓升高和調節麻痹,導致畏光。這些作用在局部滴眼和全身給藥時,都可出現,需要注意。

(1)擴瞳 阿托品松弛瞳孔括約肌,故使去甲腎上腺素能神經支配的瞳孔擴大肌的功能占優勢,從而擴瞳。

(2)眼內壓升高 由于瞳孔擴大,使虹膜退向四周邊緣,因而前房角間隙變窄,阻礙房水回流入鞏膜靜脈竇,造成眼內壓升高。因此阿托品禁用于青光眼或有眼內壓升高傾向者。

(3)調節麻痹 阿托品能使睫狀肌松弛而退向外緣,從而使懸韌帶拉緊,使晶狀體變為扁平,其折光度減低,只適于看遠物,而不能將近物清晰地成像視網膜上,故看近物模糊不清,這一作用稱為調節麻痹。  

平滑肌

阿托品能松弛許多內臟平滑肌,對過度活動或痙攣的內臟平滑肌,松弛作用較顯著。它可抑制胃腸道平滑肌的強烈痙攣,降低蠕動的幅度和頻率,緩解胃腸絞痛;對膀胱逼尿肌也有解痙作用;但對膽管輸尿管和支氣管的解痙作用較弱。胃腸道括約肌的反應主要取決于括約肌的機能狀態。例如胃幽門括約肌痙攣時,阿托品具有松弛作用,但作用不顯著和不恒定。阿托品對子宮平滑肌影響較小。  

心臟

(1)心率 治療劑量阿托品(0.5mg)在一部分病人可使心率輕度短暫地減慢,一般每分鐘減少4~8次,這可能是阿托品阻斷突觸前膜M1受體,從而減少突觸中Ach對遞質釋放的抑制作用所致。較大劑量(1~2mg)則阻斷竇房結起搏點的M2受體,解除迷走神經對心臟的抑制作用,使心率加速,加速程度取決于迷走神經張力;在迷走神經張力高的青壯年,心率加速作用顯著,如肌內注射2mg阿托品,心率可增加35~40次/分。

(2)房室傳導 阿托品能拮抗迷走神經過度興奮所致的傳導阻滯和心律失常。但在心肌梗塞時,要慎用阿托品,由于其加速心率,加重心肌缺血缺氧,可能會激發室顫。  

血管與血壓

治療量阿托品對血管與血壓無顯著影響,這可能因許多血管缺少膽堿能神經支配。大量阿托品有解除小血管痙攣的作用,尤其以皮膚血管擴張為顯著,可產生潮紅溫熱。擴血管作用的機制未明,但與抗M膽堿作用無關,可能機體對阿托品所引起的體溫升高的代償性散熱反應,也可能是阿托品的直接擴張血管的作用。  

中樞神經系統

較大劑量1~2mg可較度興奮延髓大腦,2~5mg時興奮加強,出現焦慮不安、多言、譫安;中毒劑量(如10mg以上)常致幻覺、定向障礙運動失調和驚厥等,也可由興奮轉入抑制,出現昏迷及呼吸麻痹

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